Hecho el nombramiento que recayó sobre Velásquez, éste divulgó por todo Santo Domingo todo el armamento con el que contaba para la empresa, lo cual entusiasmó a gran cantidad de personas de los cuales acabaron acompañándole trescientos castellanos, que partieron en cuatro embarcaciones de Santo Domingo para llegar al Puerto de Palmas, en Cuba.

El capitán Diego de Velásquez venció la espesura de los montes cubanos y alguna resistencia que opusieron los naturales para intentar la población del lugar, comenzando en 1512 al fundar en la ribera de un puerto de la costa del norte de la villa de la Asunción de Baracoa, que fue la primera de la isla y en algún tiempo considerada cabeza suya. Habiendo asentado esta villa, envió a Pánfilo Narváez y a fray Bartolomé de las Casas a reconocer y pacificar lugares y gentes de la isla. Durante este proceso se asentaron las villas de la Trinidad y la de Sancti-Spíritu, luego las de Santiago de Cuba, San Salvador del Bayamo y Santa María del Puerto del Príncipe, en 1514. Un año más tarde, Diego Velázquez con la asistencia de Narváez y Casas, dio principio a la fundación y establecimiento de la Habana, el referido año de 1515, llamándole Villa de San Cristóbal por haberla comenzado a poblar su propio día, que es el 25  de julio, aunque, por especial indulto de la Silla Apostólica, se celebra el 16 de noviembre para que no se confunda esta festividad con la de Santiago, patrón de España y de la misma Cuba. Pero, además del motivo ya expresado, puede mencionarse también el hecho de obsequiar con la memoria de esta mártir al Almirante de las Indias, por haber tenido su padre ese mismo nombre.